MUTACIONES GENÉTICAS

Si te hablase de un científico que quiere resucitar al mamut, que ha creado nanomáquinas de origami con ADN para tratar el cáncer, que en cierta ocasión comentó la idea de preñar a una humana con un neandertal clonado, que logró crear un nuevo código genético y que tiene una lista de mutaciones favoritas que introducir en todos los bebés que nazcan a partir de ahora, probablemente me preguntarías de qué cómic o serie de Netflix sale este supervillano. Pero existe, se llama George Church, y trabaja en Harvard. Será de esa última idea, la del nuevo código genético, de la que hablaremos aquí.

Primero hay que dar un poco de necesario contexto. Todo esto es, a día de hoy, especulativo, porque aún no estamos en el estadio en el que varias ediciones genéticas se pueden hacer a un embrión humano de forma segura y rutinaria. Pero no tan especulativo como antes.

Cuando todo lo que teníamos eran las tecnologías de ADN recombinante o las enzimas de restricción, por ejemplo, la gente imaginaba la posibilidad, pero sabían muy bien solo por el panorama de coste, esfuerzo y varias generaciones de intentos de bajísima eficiencia que las tecnologías que se usaban para obtener transgénicos para la alimentación o el laboratorio no se usarían en personas.

Hoy, con CRISPR, tenemos con cierta frecuencia noticias sobre intentos de edición de embriones humanos. Algunos muy debatidos, incluyendo la reciente declaración de un equipo chino de haber logrado editar una sola base de ADN (suficiente, en ese caso concreto, para evitar una enfermedad) en 16 de 18 embriones. La mayoría de cifras son de momento mucho más modestas (23% en este otro caso chino para editar la versión patogénica del gen de la beta-talasemia) pero esto ya parece mejorar una técnica que ya existe, no traer un invento que no se podía prever de antemano.

Las mutaciones que cree el doctor Church que serían siempre convenientes son mutaciones raras, en su mayoría protectoras de la salud, presentes o bien en pocos individuos o solo en alta frecuencia en determinadas poblaciones

Es por esto que la fundación de bioética de Nuttfield (Reino Unido) y la academia nacional de las ciencias de EEUU han juntado a sus expertos y debatido en qué contextos sería aceptable usar esta tecnología, particularmente en el controvertido asunto de la edición de la línea germinal.

¿Cómo y cuándo "editar" nuestro ADN?



En esta clase de debates suele decirse que el entusiasmo por la edición genética reproductiva para fines médicos es desmedido: después de todo, en la mayoría de los casos se puede evitar perfectamente con simple selección de embriones.

Esto ya se ha hecho en España en más de una ocasión. En nuestros medios es fácil encontrar dos casos en los que una familia que había tenido que pasar por varios de sus miembros sufriendo una muerte prematura por cáncer de mama decidiendo evitar que esto se repita en futuras generaciones con esta técnica. Otro caso aquí, evitando la citrulinemia hereditaria con la selección de embriones previa a la implantación, dando un niño sano a una pareja que ya había sufrido un aborto espontáneo y la muerte de mellizos con apenas unos días de vida.

Con la edición del genoma hay que tener en cuenta que no sólo afectará al recién nacido, si no a todos sus descendientes

Eso es muchas veces suficiente, pero otras no. Si uno de los padres tiene las dos copias de una mutación dominante, por ejemplo, no hay forma de que la pareja genere un hijo sin la enfermedad. Es por este tipo de casos por los que se debate si debería permitirse la edición de gametos o embriones, teniendo en cuenta que editar la línea germinal de esta manera tiene implicaciones distintas a la terapia génica de alguien ya nacido: afectará no solo al recién nacido, sino también a todos sus descendientes. La simple 'mejora' de un rasgo o fenotipo, en vez del uso médico para prevenir una enfermedad, se considera oficialmente entre frívola y anatema.

Es aquí donde George Church desentona entre la multitud. Su propuesta requiere de otra cosa solo posible con edición génica: hijos con mutaciones que ninguno de los padres posee
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Las mutaciones que propone el doctor Church



El doctor Church cree que serían siempre convenientes las mutaciones raras, en su mayoría protectoras de la salud, presentes o bien en pocos individuos o solo en alta frecuencia en determinadas poblaciones. Muchas ya se han usado para conocer mejor nuestra biología o inspirar nuevos fármacos, pero las que captaron su atención como buenas elecciones son las siguientes:

El gen MSTN codifica la miostatina, que sólo se expresa en el músculo e inhibe su crecimiento. Es reponsable tanto de diferencias entre especies en masa muscular como famosas fotos de llamativos mutantes. Dentro de nuestra especie, algunas variantes son hasta 5 veces más comunes en atletas profesionales, pero la mutación bajo el nombre técnico IVS1+5G>A es todavía más rara y facilita todavía más el crecimiento de masa muscular, siendo esta hasta el doble que en personas normales sin otros efectos médicos notables.

Ciertas versiones del gen para el receptor de la hormona del crecimiento no muestran efectos en la altura durante el desarrollo normal humano, pero reducen el riesgo de cáncer.

El gen CCR5 codifica un receptor de citoquinas para las células T del sistema inmune. Aquellos con dos copias de la mutación delta32 son resistentes al VIH. Anteriormente la lista de Church incluía también alteraciones en el gen FUT2 (las que te hacen "no secretor") por supuesta defensa contra el norovirus pero la evidencia más reciente no apoya esto.

Distintas mutaciones de PCSK9 resultan protectoras contra la enfermedad cardiovascular. Se ha intentando replicar este efecto con multitud de tratamientos, pero algunos como el evolocumab tienen problemas siendo rentables. Concretamente las variantes más protectoras, que reducen el riesgo de enfermedad cardiovascular hasta un 88%, se encontraron en afroamericanos y es de esperar que más diversidad en las bases de datos genómicas permita expander y mejorar listas como esta, pero hoy día nos encontramos con un panorama en el que el 62% de los genomas secuenciados son de muestras exclusivamente europeas (una sobrerepresentación del 460%). Tanto el eurocentrismo y los intereses económicos como la presión de algunos activistas (que se remonta a los días del Human Genome Diversity Project) convencidos de que las diferencias genéticas entre grupos no pueden importar dificultan esto.

El receptor codificado por el gen LRP5, relacionado con el desarrollo óseo, tiene varias variantes documentadas. La historia del descubrimiento de una familia cuyo pedigrí contaba con 21 miembros entre los 3 y 93 años que jamás se habían roto un hueso puede leerse aquí. Se requiere un taladro quirúrgico especial para operar estos pacientes, pero es de esperar que esto sea menor problema que la ventaja de reducir las fracturas, particularmente en edades avanzadas.

A673T, la sustitución de una Adenina por una Timina en la base 673 de las secuencia del gen APP, resulta en una reducción del riesgo de Alzheimercercana al 80%

De la larga lista de canales de cloro, las mutaciones que dificultan la función de SCN9A resultan en una insensibilidad congénita al dolor. No es total, así que no hay que preocuparse por la utilidad de este, pero reduce su intensidad. Algunos se preocupan de que sentir menos dolor dificulte la empatía por el dolor de los demás, pero no es esto lo que encontramos en pacientes con una imunidad al dolor más completa incluso.

IFIH1 es una proteína intracelular asociada con la respuesta a virus de ARN. Acabar con su expresión por completo es mala idea, pero de ser simplemente reducida como hacen algunas variantes raras con efecto protector contra la diabetes tipo 1 sigue siendo funcional.

Existe toda una colección de mutaciones para el transportador de Zinc (SLC30A8) que hacen que este termine más pronto de lo habitual en convertirse en ARN mensajero, resultando en reducir el riesgo de diabetes tipo 2 un 65%.

Finalmente, nos encontramos con un alelo del gen ABCC11 que deja a las bacterias responsables del olor de las axilas sin nada que comer. Eso reduce de forma bastante importante el olor corporal. Esta variante relativamente común en ciertas zonas de Asia y es responsable parcial del fracaso a la hora de vender desodorante en estos países (paper, prensa).

¿Qué te parece? Aparte de revolucionar el uso del metro en el caso de la última y dos pequeños superpoderes para músculo y huesos, la lista se centra en prevenir las peores enfermedades. Probablemente la lista no es más que una selección tentativa para atraer el debate sobre este asunto: esta web del laboratorio de Church incluye alternativas.

Implicaciones económicas




No es necesario complicarse demasiado a la hora de calcular los costes económicos: están a órdenes de magnitud de distancia. Una clínica in vitro puede cobrar cerca de veinte mil dólares por una fertilización con éxito, contando los fármacos necesarios.
Reducir la prevalencia del Alzheimer en futuras generaciones un 80% representaría evitar pérdidas de miles de millones

Pueden también estimarse en miles de dólares los costes de la edición. Pero solo reducir la prevalencia del Alzheimer en futuras generaciones un 80% representaría evitar pérdidas de miles de millones. Elijamos los QALYs (Quality Adjusted Life Years) si lo preferimos, en caso de que medir estas cosas en dólares suene frío o reduccionista. De ser posible representa un enormísimo ahorro, en sufrimiento humano y para la sociedad, siempre y cuando, claro está, uno crea en el acceso a la sanidad universal y por tanto en que la prevención es siempre evitar costes futuros.

Conflictos de interés que tienen sus propios conflictos de intereses



Como es obvio, este asunto y esta tecnología están rodeados de conflictos de interés. Los conflictos de interés tienen sus propios conflictos de interés. El juicio de las patentes por CRISPR ya tuvo su propio cómic. El resultado de éste, más que dictaminar quién es el dueño intelectual de la tecnología, ha cambiado cómo se trabaja en todos los laboratorios a lo largo del mundo.

En 2012, cuando la batalla legal empezó, CRISPR/Cas9 eran dos partes inseparables del nombre, y hoy no lo son. Cas9 era, originalmente, la única enzima capaz de hacer funcionar este sistema de edición de genomas, pero ahora han proliferado tantas variantes e invenciones, y la balcanización de la metodología en distintos laboratorios es tal, que algunos se ven obligados a usar encuestas de Twitter para averiguar cuál de las disponibles es idónea para su trabajo.

De toda esta diversidad de métodos hay un aparente consenso emergente, en el que es necesario distinguir entre dos conceptos: las mutaciones "fuera de diana" (off-target) y el éxito en la modificación en la secuencia diana (on-target). La preocupación inicial por los primeros parece hoy algo exagerado, principalmente espoleado por malos artículos. Como aquél en el que contaron cómo mutaciones causadas por CRISPR y diferencias entre dos ratones hermanos, y que a pesar de su minúscula muestra Nature tardó más de un año en retractar.

No todos son tan malos, pero los realmente buenos encuentran resultados como una mutación fuera de diana cada tres mil ediciones, o indetectables. Por contra, las no ediciones, o ediciones distintas a la deseada en el área a cambiar son frecuentes, con una eficiencia o éxito en la modificación deseada muy variable, muchas veces con un porcentaje de dos dígitos pero a veces inferior incluso al 1%. Esta variabilidad se debe tanto a factores conocidos en los que se está trabajandocomo otros desconocidos y que no sabemos si son solucionables.

Llevaría pues conseguir un embrión con varias 'mejoras' múltiples intentos. No ha de ignorarse, tampoco, que obtener tantos embriones podría entrañar una gran molestia (cuando no dolor y otros problemas derivados de los tratamientos hormonales) para la mujer que se exponga a esto y disparar los costes.

Es aquí donde entra el reciente estudio japonés sobre células madre, que consigue obtener a partir de células extraíbles con una simple biopsia óvulos funcionales. De reproducirse y masificarse esto, nos quitaría de en medio el problema de la eficiencia y la desmedida molestia a las futuras madres. Podrían generarse una gran cantidad de embriones a partir de células de la piel convertidas en óvulos y posteriormente fecundadas, editarse e implantarse aquel que tuviese todos los cambios deseados, lleve tres intentos, once o setenta. Otros van más lejos y hablan de simple síntesis de genomas dentro de unas décadas, a lo bestia

¿Reproducción humana industrializada?




Paremos un momento a pensar en lo lejos que hemos llegado. Todo esto sería proponer un mundo en el que la reproducción humana se ha industrializado: en vez del sexo reproductivo, se normalizaría la fertilización in vitro, con varios embriones sacrificados por cada uno modificado e implantado con éxito. Considerar esto imposible es infraestimar la capacidad del ser humano a adaptarse y normalizar nuevas tecnologías: el 10% de nacimientos en Dinamarca (5% en muchos otros países) es mediante este método (sin selección de embriones, pero con fertilización artificial) que en su día fue condenado por la mitad de la población como algo que iba contra la voluntad de Dios o que favorecería la promiscuidad, por un 66% como el fin de los bebés nacidos por amor o una fuente de emasculación para los hombres. Incluso lo peor desde la bomba atómica, según una revista. La normalización a pesar de todo esto es fácil de entender: los bebés salieron tan monos como el resto, y es difícil mantener el pánico cuando la mayoría de clases o grupos de amigos bien pueden tener una persona nacida así.

Incluso con la presunción de que se lograra volver esto parte de un sistema sanitario tan universalizado como las vacunas, incluso sin efectos secundarios inesperados, incluso si uno no tiene objeciones a la creación y destrucción caprichosa de embriones humanos si estos nunca pasan de unos días de desarrollo, puede dar un poco de vértigo.

Todo esto sería proponer un mundo en el que la reproducción humana se ha industrializado: en vez del sexo reproductivo, se normalizaría la fertilización in vitro, con varios embriones sacrificados por cada uno modificado e implantado con éxito


Incluso con los números sobre la mesa de todo el sufrimiento que la nueva generación hiper-resistente ahorraría, podría no gustarnos la perspectiva de un mundo en el que la reproducción artificial masificada es la norma. O, por el contrario, tus intuiciones éticas podrían ir por la otra dirección: si no ves gran diferencia entre permitir que algo tan grave, siendo evitable, continúe y causar tu mismo ese daño personalmente, puedes llevarte las manos a la cabeza con la idea de que ese repelús valga tantísimas muertes prematuras.

En realidad, vivimos en un planeta con más de doscientos países, con personas con culturas y sistemas éticos muchas veces irreconciliables, sin un administrador mundial que garantice los mismos estándares en todos ellos, pero tampoco sin capacidad para prohibirlo en todos.

El resultado más probable de tal prohibición sería el uso clandestino por aquellos que ya tienen más recursos que el resto, pero incluso una voluntad por el acceso universal será, probablemente aplicada en distintos momentos y de distintas formas a lo largo del mundo.

Se vienen tiempos interesantes.

https://www.xataka.com/medicina-y-salud/10-variantes-geneticas-ventajosas-efectos-secundarios-que-george-church-quiere-meter-nuestros-hijos-crispr


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